Melioidosis (Burkholderia pseudomallei)

Tài liệu tham khảo:

• Phác đồ BV BNĐ 2023
• Chị Thảo BVBNĐ
• Chuyên đề BSNT của chị Mai nhiễm B

Melioidosis = Bệnh do vi khuẩn Burkholderia pseudomallei

Tình trạng nhiễm trùng tiềm ẩn hay tái hoạt của bệnh vẫn diễn ra sau rất nhiều năm → còn được biết đến với tên gọi “Quả bom hẹn giờ của Việt Nam”
Mức độ phổ biến thật sự của căn bệnh vẫn chưa đc xác định
Sự hiện diện của dấu hiệu và triệu chứng không đặc hiệu dễ chồng lấp với các bệnh cảnh lâm sàng khác khiến việc chẩn đoán bệnh này thường bị bỏ qua hoặc trì hoãn. Ngoài ra, việc sử dụng kháng sinh phổ rộng không phù hợp theo kinh nghiệm sẽ ức chế việc phân lập vi khuẩn nhưng không tiêu diệt được bệnh.

Tác nhân

B. pseudomallei là trực khuẩn gram âm hiếu khí, di động, không sinh nha bào và không lên men
Có nhiều nhất trong đất ở độ sâu > 10 cm tính từ bề mặt, tuy nhiên, trong mùa mưa vi khuẩn có thể di chuyển từ các lớp đất sâu hơn lên bề mặt.
Vi khuẩn này có thể tồn tại trong điều kiện khắc nghiệt, chẳng hạn như có thể sống sót ít nhất 16 năm trong nước cất (hoàn toàn không có chất dinh dưỡng) hoặc trong môi trường sa mạc cạn kiệt chất dinh dưỡng.

3 con đường lây

• Phân miệng: nuốt phải vi khuẩn
• Hô hấp: hít phải
• Trầy xước trên da

Cơ chế bệnh sinh

B. pseudomallei là một vi khuẩn hoại sinh nội bào và là một tác nhân nhiễm trùng cơ hội. Khi rời khỏi môi trường tự nhiên và xâm nhập vào vật chủ, vi khuẩn này có khả năng thích nghi cao, giúp nó tạo ra nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau, tùy thuộc vào mô bị nhiễm bệnh và duy trì lợi thế sống sót.
Đầu tiên, vi khuẩn xâm nhập và nhân lên trong các tế bào biểu mô của bề mặt niêm mạc hoặc da bị tổn thương. Các mô hình thực nghiệm ống nghiệm chỉ ra rằng B. pseudomallei có thể sống sót và nhân lên trong bạch cầu trung tính và bạch cầu đa nhân, đồng thời sử dụng nhiều cơ chế để thoát khỏi sự tiêu diệt của đại thực bào và tránh được khả năng miễn dịch của vật chủ.

• Ngay sau khi xâm nhập nội bào, vi khuẩn này ly giải màng nội nhũ để có thể thoát khỏi các không bào và vào tế bào chất. Chúng có thể đề kháng với các peptide kháng vi khuẩn của vật chủ cũng như cản trở quá trình tổng hợp các nitric oxide synthase (iNOS), một loại enzyme rất cần thiết để tạo ra các chất trung gian để tiêu diệt vi khuẩn nội bào. Nhờ vậy, các vi khuẩn B. pseudomallei có thể ẩn nấp an toàn trong nội bào, tiếp tục lây lan qua các tế bào lân cận.
• B. pseudomallei cũng tạo ra các nang polysaccharide làm suy yếu quá trình bổ thể hóa, làm giảm hiệu quả của bổ thể, do đó có tác dụng chống thực bào và cho phép các sinh vật này tồn tại trong máu, tiếp tục lây nhiễm đến các cơ quan khác.

Như vậy, ngoài lây lan trực tiếp từ tế bào này sang tế bào khác, các vi khuẩn này cũng lây lan vào máu gây nhiễm trùng huyết. Hơn nữa, chúng có thể lây nhiễm cho các tế bào trình diện kháng nguyên, nhờ đó có thể vận chuyển vi khuẩn đến hệ thống bạch huyết và góp phần lan truyền nhiễm trùng sang các vị trí thứ cấp. Vi khuẩn cũng tồn tại trong các tế bào đuôi gai, tạo sự trưởng thành và vận chuyển đến các cơ quan bạch huyết thứ cấp. Tuy nhiên, cơ chế chính xác của sự lây lan thứ cấp này vẫn chưa được hiểu rõ.

B. pseudomallei vẫn tiềm ẩn nội bào như vậy trong thời gian dài cho đến khi hệ thống miễn dịch của vật chủ bị ức chế. Điều này sẽ kích hoạt lại sự tăng sinh của vi khuẩn và bệnh melioidosis phát triển. Thời gian ủ bệnh được báo cáo dao động từ 19 đến 29 năm cho thấy vi khuẩn này có thể đã xâm nhập và chuyển sang trạng thái không động để trốn tránh sự giám sát miễn dịch.
Có nhiều giả thuyết lý giải cho cơ chế trốn thoát miễn dịch này của B. pseudomallei.

• Vi khuẩn này đã được tìm thấy trong nhân tế bào, một vị trí tồn tại lý tưởng lâu dài cho những đợt tái phát sau nhiều năm tiềm ẩn.
• Sự biến đổi chủng hoặc các biến thể khuẩn lạc nhỏ cũng có thể đóng vai trò trong cơ chế nhiễm trùng tiềm ẩn và dai dẳng của vi khuẩn này.
• Hệ thống độc tố và kháng độc tố cũng được cho là đóng một vai trò nhỏ trong quá trình này. Cụ thể là việc sản xuất các nang, hình thành các màng biofilm với sự đóng góp của nhiều yếu tố độc lực đã được báo cáo như: LPS, T3SS, T6SS,… giúp vi khuẩn sống sót trong những môi trường khắc nghiệt và tồn tại dai dẳng trong nội bào. Hơn nữa, phản ứng miễn dịch của vật chủ hay sự chọn lọc của kháng sinh cũng tạo điều kiện thuận lợi cho việc hình thành nhiễm trùng dai dẳng.

Dịch tễ học

Bệnh thường gặp ở người lớn, nam nhiều hơn nữ
Người nhiễm bệnh khi tiếp xúc trực tiếp với vi khuẩn trong môi trường

Người làm các công việc có tiếp xúc thường xuyên với đất, nhất là đất ẩm ướt (nông trên lớp đất, nhiều nhất ở vài cm đầu tiên, giảm dần tới 80-90cm dưới mặt đất, còn sâu hơn ko thấy)

• Nhất là động tác đào xới đất → hất đất lên ng → nghề nghiệp: nông dân, đào đg, xây dựng, làm lính
• Tỉ lệ vi khuẩn này gia tăng gấp 5 lần vào mùa mưa: do nước đẩy vi khuẩn trong lớp đất sâu lên trên
• Vì LQ đến dịch tễ rất nhiều → khó xác định đc thời gian bắt đầu ủ bệnh vì ngày nào BN cũng làm việc này

Bệnh nền: đái tháo đường (1st, do tăng ĐH làm giảm hđ của BCTT) > nghiện rượu 2nd > bệnh gan, thận mạn, phổi mạn, HC cushing dùng corticoid kéo dài, thalassemia, ung thư

• Nếu ĐTĐ điều trị ổn định thì sẽ giảm nguy cơ rất nhiều
• HIV không được báo cáo là yếu tố nguy cơ của bệnh này
• Có thể gặp ở người có cơ địa bình thường.

Bệnh nền nào làm suy giảm BCTT thì mới là yếu tố nguy cơ của bệnh này

Lâm sàng

VK nội bào trong ĐTB để lẩn trốn hệ MD → tồn tại rất lâu dài (lên đến chục năm)

Ban đầu sự nhân lên của vi khuẩn tại nơi xâm nhập có thể dẫn đến nhiễm trùng tại chỗ như viêm mô tế bào hay viêm phổi, … Ở một số bệnh nhân, nhiễm trùng sẽ tự giới hạn, nhưng cũng có những bệnh nhân không thể kiểm soát được tình trạng nhiễm trùng khu trú, vi khuẩn lây lan qua hệ thống máu và bạch huyết dẫn đến tổn thương thứ cấp ở hầu hết mọi vị trí

Biểu hiện lâm sàng rất đa dạng. Có thể gặp riêng rẽ hoặc phối hợp các thể sau:

• Viêm phổi: chiếm chủ yếu trong thể cấp tính
• Nhiễm trùng huyết/Sốc nhiễm trùng
• Nhiễm trùng da mô mềm: áp xe dưới da, mụn mủ, viêm mô tế bào, loét da
  • Thông thường, loét và áp xe da do melioidosis sẽ không đáp ứng với các kháng sinh đường uống được dùng trước khi nhập viện.
  • Tình trạng viêm mô tế bào do B. pseudomallei rất hiếm khi được báo cáo
• Áp xe đa cơ quan: áp xe gan, lách, thận, tuyến tiền liệt (nam, TC tiểu bất thường, đau bụng,…), tuyến mang tai (trẻ em, dễ chẩn đoán nhầm với quai bị), áp xe đa ổ ở mô dưới da, viêm khớp hay viêm tủy xương, apxe não, viêm não – màng não (bệnh cảnh giống lao)
• Một số bệnh nhân có biểu hiện lâm sàng rất giống bệnh cảnh lao với sốt kéo dài, sụt cân, ho khạc đàm (đôi khi ho ra máu), và thâm nhiễm phổi có thể tạo hang.
• Các biểu hiện hiếm gặp: viêm mạch máu, viêm hạch, u trung thất, tràn dịch màng ngoài tim, áp xe tuyến thượng thận.

Phân loại thường gặp nhất bao gồm: tình trạng nhiễm trùng cấp tính, nhiễm trùng bán cấp, nhiễm trùng mạn tính và nhiễm trùng tiềm ẩn

Nhiễm trùng cấp tính

Thời gian ủ bệnh thường kéo dài từ 1 đến 21 ngày (trung bình 9 ngày)
Gần như không thể phân biệt về mặt lâm sàng với các tình trạng tương tự như sốt rét, viêm cân cơ hoại tử, nhiễm trùng huyết do vi khuẩn gram âm/ dương, bệnh do Vibrio vulnificus, não mô cầu,…
Các dấu hiệu gợi ý có thể bao gồm dịch tễ tiếp xúc với đất, nước và yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh như đái tháo đường, bệnh thận mạn, nghiện rượu, ….

Vi khuẩn lan truyền theo đường máu đến phổi, gan, lách, thận, da, hạch bạch huyết, …. – nơi chúng có thể phát triển và tạo thành các ổ áp xe

Nhiễm trùng bán cấp

Có thời gian ủ bệnh dài hơn khoảng vài tuần đến vài tháng, bệnh nhân sẽ có những biểu hiện nhiễm trùng nhẹ hơn và thường gặp nhiều ổ áp xe ở phổi, lách, gan, cơ thắt lưng, xương, não, …. Những ổ áp xe này nếu không được điều trị sẽ diễn tiến thành các áp xe mạn tính

Nhiễm trùng mạn tính

NT mạn tính được định nghĩa là các triệu chứng kéo dài hơn 2 tháng kể từ khi xuất hiện.
Hai biểu hiện chính của dạng nhiễm trùng mạn tính là viêm phổi và sang thương da không đáp ứng với điều trị kháng sinh thông thường (loét da không lành và áp xe da). Những bệnh nhân viêm phổi do B. pseudomallei thường bị chẩn đoán nhầm lẫn thành lao phổi với những biểu hiện tương tự như: sụt cân, sốt, đổ mồ hôi đêm, ho đàm kéo dài, ho máu hay biểu hiện Xquang có tổn thương thùy trên phổi phải. Bệnh có thể thuyên giảm và tái phát trong nhiều tháng, thậm chí là nhiều năm khiến bệnh dễ bị chẩn đoán thành lao phổi. Tình trạng diễn tiến thành nhiễm trùng huyết và xấu đi nhanh chóng cũng có thể xảy ra, tuy nhiên tỉ lệ tử vong chung đa phần khá thấp ở những trường hợp này.

Nhiễm trùng tiềm ẩn

Thể tiềm ẩn hoặc thể không triệu chứng có thể được phát hiện tình cờ ở những bệnh nhân sống trong vùng lưu hành bệnh, thậm chí rất nhiều năm sau khi rời khỏi vùng đó, thời gian tái hoạt lâu nhất đã được báo cáo lên tới 62 năm. Từ lâu, người ta đã nhận ra rằng B. pseudomallei tương tự như bệnh lao, có khả năng tái hoạt động từ một ổ nhiễm trùng tiềm ẩn, thường là từ phổi. Sự tái hoạt của bệnh melioidois có thể liên quan đến nhiễm siêu vi, nhiễm trùng các vi trùng khác hoặc sự xuất hiện của các yếu tố nguy cơ đã biết như tiểu đường, làm rối loạn hệ miễn dịch của ký chủ. Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm trùng tiềm ẩn bị kích hoạt trở lại thật sự chưa được làm rõ.

Chẩn đoán

Chị Minh + chị Thảo: đặt bút ghi chẩn đoán sơ bộ Meliodosis khi có: sốt kéo dài + cơ địa + nghề nghiệp + tìm thấy ≥1 ổ apxe (tìm thấy 1 ổ apxe phải tìm các ổ apxe khác)

Chẩn đoán xác định bằng cách cấy máu ra burkho
Ko xài huyết thanh chẩn đoán trên LS

Viêm mô TB nếu bệnh cảnh cấp thì ko nghĩ tới burkho, chỉ khi kéo dài mới nghĩ
Tính chất sang thương cũng gợi ý tác nhân: mủ = tụ cầu; bóng nước = liên cầu

Đã chẩn đoán meliodosis, phải xếp nó lên CĐSB vì KS rất kén chọn, và KS phủ con này sẽ phủ đc các con khác, trong khi các con khác ko thể phủ burkho

Chủ yếu của burkho là mạn vì bản chất là VK nội bào, rất dễ nhầm lẫn lao: sốt kéo dài, apxe đa cơ quan (phổi > gan)
Khi tìm đc 1 ổ apxe trong burkho, phải tìm thêm các ổ apxe khác, chứ ko bao h là 1 ổ hết

Chẩn đoán xác định bệnh melioidosis khi một hoặc nhiều mẫu bệnh phẩm dương tính với B. pseudomallei. Sinh vật này không có trong hệ sinh vật bình thường, do vậy việc phát hiện dù chỉ một khuẩn lạc B. pseudomallei trong bất kỳ mẫu bệnh phẩm nào đều là bằng chứng xác định mắc bệnh này

• Tỉ lệ nuôi cấy chỉ có độ nhạy chỉ khoảng 60%, do đó với các tình huống nuôi cấy âm tính, lâm sàng là rất quan trọng để gợi ý nghi ngờ mắc bệnh melioidosis

Định nghĩa	Tiêu chuẩn
Xác định mắc bệnh	Có 1 hoặc nhiều bệnh phẩm cấy dương tính với B. pseudomallei
Nghi ngờ mắc bệnh	Có ≥ 2 ổ áp xe (bao gồm: áp xe lách/ áp xe gan/ áp xe tuyến mang tai/ áp xe tuyến tiền liệt) - Ở khu vực lưu hành bệnh nhưng các bệnh phẩm nuôi cấy âm tính với B. pseudomallei ở mẫu bệnh phẩm đầu tiên hoặc - BN nhập viện trở lại trong vòng 1 tháng kể từ khi có được mẫu bệnh phẩm dương tính với B. pseudomallei (? Ko hiểu)
Có thể mắc bệnh	Lâm sàng nghi ngờ melioidosis (bao gồm cả dịch tễ nghi ngờ tiếp xúc B. pseudomallei và có các yếu tố nguy cơ cao của bệnh: đái tháo đường, bệnh thận mạn, nghiện rượu, bệnh phổi mạn, thalassemia, sử dụng corticoid kéo dài và ung thư) Cải thiện triệu chứng sau khi điều trị kháng sinh nhạy cảm với B. pseudomallei (Ceftazidime/Amoxicillin – clavulanate/ carbapenem) hoặc bệnh nhân tử vong trước khi thấy được sự cải thiện

Đối với các trường hợp nghi ngờ mắc bệnh hoặc có thể mắc bệnh, các hướng dẫn đề nghị cần lặp lại mẫu cấy nhiều lần và ở nhiều mẫu cấy khác nhau, cũng như sử dụng thêm các phương pháp trực tiếp và gián tiếp

Cận lâm sàng

Công thức máu: bạch cầu máu bình thường hoặc tăng, một số trường hợp có bạch cầu máu giảm, tiểu cầu có thể giảm.

• Vì là VK nội bào mà nên CTM ko có gì bất thường

CRP tăng/ Procalcitonin máu tăng (vì là vi khuẩn)

Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm, CT scan, MRI bụng: có thể thấy áp xe các cơ quan như gan, lách, tuyến tiền liệt, tuyến thượng thận. X-quang phổi: có thể gặp hình ảnh tổn thương nhu mô phổi, tràn dịch màng phổi.

Cấy các mẫu bệnh phẩm (tiêu chuẩn vàng): cấy máu, mủ, dịch sang thương da, mô mềm, đàm, nước tiểu, dịch màng phổi có thể phân lập được B. pseudomallei giúp chẩn đoán xác định bệnh

• Cấy máu chắc chắn sẽ dương nếu có nhiễm burkho vì tồn tại rất lâu trong máu

Điều trị

Hiện nay, việc điều trị bệnh melioidosis được đồng thuận bao gồm 2 giai đoạn: giai đoạn cấp tính là điều trị tấn công, mục đích là ngăn bệnh nhân tử vong do nhiễm trùng huyết, giai đoạn thứ hai là giai đoạn duy trì (diệt trừ), mục đích là tiêu diệt hoàn toàn vi khuẩn để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng tái phát.

Kháng sinh

Burkho rất kháng thuốc → chỉ có 3 KS chính có thể xài đc thôi

Điều trị tấn công

• Thời gian điều trị tối thiểu 14 ngày (phải xài tới 9 ngày mới cắt đc sốt dù đúng liều, tới tầm 6 tuần mới ổn), có thể kéo dài hơn đối với các trường hợp nặng: viêm phổi nặng, áp xe các cơ quan, viêm tủy xương, viêm khớp nhiễm trùng, hoặc nhiễm trùng hệ thần kinh…
• Chọn 1 trong các loại kháng sinh TM sau:
  • Ceftazidime (phải là ceftazidime, ko thể là cepha3 nào khác): 50 mg/kg tối đa 2g mỗi 8 giờ (tương tự với liều các NT khác)
  • carbapenem điều trị tốt hơn ceftazidime 1 chút, hết sốt sớm hơn; liều 1g/6-8h
  • Hoặc: Meropenem: 25 mg/kg tối đa 1g mỗi 8 giờ
  • Hoặc: Imipenem: 25 mg/kg tối đa 1g mỗi 6-8 giờ (liều các NT khác chỉ có 500mg/6-8h thôi)
    • Imipenem phổ biến hơn mero ko biết tại sao
    • (tỷ lệ tác dụng phụ liên quan đến imipenem cao hơn như lú lẫn, giật cơ và co giật, ngoài ra imipenem cũng phải chỉnh liều sát sao hơn tùy theo chức năng thận của BN)

Lưu ý

Phối hợp song song ngay từ đầu gđ tấn công với Trimethoprim/sulfamethoxazole (cotrim, liều tương tự gđ duy trì) đối với những trường hợp (4) nhiễm trùng hệ thần kinh, da, xương và tuyến tiền liệt
Lí do là vì cotrim thấm tốt vào các mô này

Có quan điểm (chị Mai) cho rằng sau khi có kết quả KSĐ nhạy với ceftazidime, nên xuống thang ceftazidime nếu trước đó xài carbapenem. Nhưng quan điểm khác (chị Thảo) cho rằng nên tiếp tục liều carbapenem luôn vì carbapenem cắt sốt nhanh hơn ceftazidime

Điều kiện chuyển giai đoạn tấn công sang duy trì

• Cấy máu lại âm tính
• LS cải thiện đc vài ngày (ko phải nó vừa cắt sốt là xuống giai đoạn liền)

Điều trị duy trì (diệt trừ): KS đường uống

• Trimethoprim/sulfamethoxazole (Co – trimoxazole, COTRIM): 8/40 mg/kg tối đa 320/1600 mg mỗi 12 giờ ± Doxycycline: 2,5 mg/kg tối đa 100 mg mỗi 12 giờ (hiện đã bỏ doxy ra khỏi phác đồ r)
  • Các TDP có thể xảy ra khi dùng cotrim kéo dài:
    • Dị ứng, có thể rất nặng
    • Triệu chứng đường tiêu hóa, tăng kali máu và tăng creatinine
    • Thiếu folate (do trimethoprim đối kháng hđ của folate) → phải dùng thêm acid folic 5mg uống mỗi ngày
• Trường hợp chống chỉ định 2 thuốc trên, có thể thay thế bằng Amoxicillin-clavulanate (co – amoxiclav): 20/5 mg/kg tối đa 1000/250 mg mỗi 8 giờ uống, tuy nhiên hiệu quả kém hơn.
• Thời gian điều trị duy trì tối thiểu 3 tháng sau khi ngưng kháng sinh đường tĩnh mạch.

Giai đoạn duy trì: uống Cotrimoxazole 3-6 tháng
- Nếu có áp xe sâu, áp xe TLT, áp xe não, da mô mềm, viêm xương tủy xương, NTTKTW ⇒ phối hợp cotrim ngay từ giai đoạn tấn công

Điều trị hỗ trợ

• Hồi sức tích cực: bù dịch, thuốc vận mạch, thở máy, lọc máu,… giúp giảm tỉ lệ tử vong ở các bệnh nhân bị sốc nhiễm trùng, suy đa tạng.
• Điều trị bệnh nền mạn tính.
• Dẫn lưu phẫu thuật các ổ áp xe lớn, chăm sóc các sang thương ngoài da.

Theo dõi điều trị

Bệnh này có tỉ lệ tái phát cao, và tái phát nặng hơn lúc ban đầu → phải uống thuốc gđ duy trì đều đặn (BN thường bỏ dở vì gđ điều trị tấn công quá dài r)

Xuất viện khi lâm sàng cải thiện, đã ngưng kháng sinh chích.
Tiếp tục điều trị kháng sinh duy trì để ngừa tái phát. Theo dõi điều trị ngoại trú ít nhất 3 tháng kể từ lúc ra viện.

• Cotrim uống: nếu các thể nặng thì sẽ xài trong gđ tấn công sớm
• Augmentin uống

Hẹn tái khám mỗi 1-2 tuần cho đến khi hoàn thành phác đồ điều trị duy trì.
Nhập viện trở lại khi có bất kỳ triệu chứng nào nghi ngờ bệnh tái phát.